Johns Hopkins University School of Medicine의 Jonathan D. Powell 팀은 최고의 저널 Science에 중요한 연구 결과를 발표했습니다. 그들은 글루타민 대사를 차단하는 소분자 화합물인 JHU083이 종양 대사를 방해하고, 종양의 "워버그 효과"를 마비시키고, 종양 미세환경의 저산소증, 산증 및 영양실조를 역전시키고, 종양 미세환경의 면역억제 능력을 완화시킬 수 있다는 것을 발견했습니다.
또한 이 소분자는 T 세포의 대사 모드를 재프로그램하고, T 세포를 직접적으로(예, 종양 자극 없이 직접) 활성화하고, T 세포의 수명을 연장시키며, 기억 T 세포의 형성을 촉진할 수 있습니다. 즉, JHU083은 종양미세환경을 파괴하고 면역체계를 활성화시키는 기능을 갖고 있다. 좀 더 명확하게 말하면, JHU083은 면역관문억제제에 대한 종양의 약물 저항성을 깨뜨릴 수 있을 뿐만 아니라 T세포를 활성화하여 자체의 힘으로 암세포를 죽일 수도 있습니다.
저자의 의견에 따르면, 이 연구는 암세포와 T세포 사이의 대사가소성에 큰 차이가 있음을 보여줍니다.
저자는 또한 이 치료법에 외국어 이름인 "대사 체크포인트" 억제제를 부여했습니다.
그렇다면 이 대사 체크포인트 억제제는 어떻게 탄생했을까요? 항암효과는 무엇인가요? 그 뒤에 숨겨진 마법의 메커니즘은 무엇입니까?
종양이 사악한 성이라면 미세환경은 해자입니다.
산소와 산성도가 낮고 영양분도 부족한 종양 미세환경은 종양에게는 자유롭고 자유로운 곳이지만, 면역세포에게는 불모지이다.
면역요법은 많은 환자에게 효과적이지 않으며 종양 미세환경은 "필수"입니다.
종양 미세환경의 형성은 "바르부르크 효과"라고도 알려진 종양의 특별한 대사 방식에 따라 달라집니다.
한 문장으로 요약하면, 즉 종양의 특별한 대사 방식이 종양의 성장을 촉진하고 면역체계를 억제할 수 있는 종양 미세환경을 형성했다는 것입니다.
종양 대사를 목표로 하는 것은 종양을 제거하는 중요한 방법입니다.
이 방법은 Warburg가 비정상적인 종양 대사를 발견한 지 얼마 지나지 않아 과학자들이 생각했어야 했습니다.
과학자들은 포도당이 종양에서 해당과정에 의해 젖산으로 대사되기 때문에 글루타민이 트리카르복실산의 순환을 촉진하고 대사 중간체를 생성할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 이는 세포 성장에 필수적인 지질, 단백질, 핵산 및 기타 물질을 합성하는 데 사용할 수 있습니다. 그리고 확산.
따라서 많은 과학자들은 글루타민 대사를 차단하면 종양의 성장을 억제하고 심지어 면역 체계의 종양 억제를 완화시킬 수 있다고 추측합니다. 누구나 가장 먼저 생각하는 것이 글루타미나제를 얻는 것인데 안타깝게도 그 효과는 그다지 좋지 않습니다. 진화된 종양은 항상 이 표적을 우회하기 때문에 저항하기 쉽습니다.
유일한 방법은 글루타민 대사를 완전히 차단하는 것, 즉 글루타민 대사와 관련된 다양한 효소를 동시에 억제하는 것이다. DON(6-Diazo-5-oxo-L-norleucine)은 이러한 화합물입니다.
불행하게도 DON은 탁월한 항종양 효과를 나타내지만 독성은 견딜 수 없습니다. 결국 종양의 대사 방식은 여러 곳에서 정상 세포의 대사 방식과 동일합니다.
DON의 전신 독성을 피하기 위해 Powell 팀은 DON을 일부 수정하여 "전구약물"로 전환했습니다. 이 "전구약물"은 종양 미세환경에 들어가 특수 효소에 의해 처리되어야 DON으로 다시 전환될 수 있으며, 이는 글루타민 대사 경로 억제제의 독성을 줄일 수 있습니다.
그리하여 JHU083이 탄생했습니다.
이론적으로 이 디자인에는 아무런 문제가 없습니다. JHU083의 항암효과는 무엇인가요? 정말 부작용이 없나요?
Powell 팀은 대장암 MC38, 림프종 EL-4, 대장암 CT26 및 흑색종 B16 등 4가지 암 세포주에 대해 심층적인 연구를 수행했습니다. 생쥐에 4종의 암세포를 접종한 후 JHU083을 주사하면 우수한 항암 효과가 나타나고 모든 종류의 생쥐의 생존율이 크게 향상됩니다. 그리고 항암효과가 매우 지속됩니다(묵묵히 기억해주세요).
연구진은 대사분석을 통해 글루타민 대사억제제인 JHU083이 트리카르복실산 회로와 해당작용을 통해 포도당 대사를 억제한다는 사실을 밝혀냈다.
정상적인 신진대사가 혼란스러울 뿐만 아니라 종양에 의존하는 '바르부르크 효과'도 마비됩니다.
이후 종양 내 글루타민과 포도당 함량이 크게 증가했고, 종양의 저산소증 상태도 크게 개선됐다. JHU083은 종양 에너지를 차단했을 뿐만 아니라 종양 미세환경을 변화시켜 '황폐한' 땅을 '풍요로운' 땅으로 만들었습니다.
JHU083이 종양 미세환경을 개선했기 때문에 연구자들이 생각하는 첫 번째 적용은 당연히 결합 면역치료입니다! !
위의 결과로부터 JHU083은 확실히 면역치료 효과를 향상시킬 수 있으며, 어쩌면 면역치료에 대한 종양의 약물 저항성을 완화시킬 수도 있습니다.
연구진은 PD{1}} 억제제에 내성이 있는 MC38을 선택하는 데 주저하지 않았습니다.
그러나 이때 투여 방식이 연구자들을 망설이게 만들었다. 함께 투여해야 합니까, 아니면 JHU083을 먼저 사용하고 PD{1}} 억제제를 사용해야 합니까? 결국 T세포의 대사과정은 암세포와도 연관되어 있다. 아마도 PD{2}} 억제제가 최종적으로 저장한 T 세포가 JHU083에 의해 다시 완전히 사멸되었을 수도 있습니다.
그래서 그들은 두 가지 투여 방법을 모두 시도했습니다. 결과가 어떨지 맞춰보세요.
연구원들을 놀라게 했습니다.
어쨌든 JHU083과 PD{1}} 억제제를 동시에 투여했을 때 가장 좋은 효과를 보인 것은 의외였다. JHU083과 PD{3}} 억제제를 함께 사용한 경우 MC38을 접종한 생쥐의 완전관해율은 100%에 가까웠습니다.
이 결과는 글루타민 대사가 림프구의 증식을 촉진하고 림프구의 활동을 향상시킬지라도 연구자들은 예상치 못한 발견을 하게 했습니다. 그러나 이제는 글루타민 대사를 억제하면 면역세포에 부정적인 영향을 미칠 뿐만 아니라 면역세포의 기능도 강화되는 것으로 보인다. 이전에 발견된 JHU083 단일 약물 치료법과 결합하면 쥐는 지속적인 항종양 효과를 얻을 수 있습니다.
이 모든 것은 JHU083이 여전히 면역요법 약물일 수 있음을 나타냅니다.
연구자들은 쥐에게서 이것을 신속하게 확인했습니다. 또한 JHU083의 항종양 활성은 CD{2}} T 세포에 전적으로 의존합니다. 즉, JHU083은 종양과 T세포의 대사에만 영향을 주어 면역체계의 항암능력을 강화시킨다.
그렇다면 JHU083은 CD{1}} T 세포에 어떤 변화를 주었나요?
먼저, Powell 연구팀은 JHU083 치료 이후 종양 내 CD{0}} T 세포의 침윤이 증가했음을 확인했는데, 이는 종양 미세환경 개선의 결과임에 틀림없다. 더욱이, 이러한 종양 침윤 T 세포 중에는 항원 특이적 T 세포가 더 많이 있습니다.
그런 다음 JHU083을 처리한 마우스와 JHU083을 처리하지 않은 마우스에서 CD{0}} 종양 침윤 T 세포를 분리했습니다. 그런 다음 RNA 염기서열 분석을 했습니다. 이들 사이에는 4313개 유전자의 발현에 유의미한 차이가 있는 것으로 나타났다.
주의 깊게 분석한 결과, JHU083을 처리한 마우스의 CD{0}} 종양 침윤 T 세포의 전사체가 증식 강화, 항암 활성 강화 및 비소진 특성을 나타내는 것을 쉽게 알 수 있습니다. 또한, PD-1 및 LAG-3 면역관문에서 이중양성 T 세포의 비율이 낮고, IFN이 증가하며, 그랜자임 B 및 IL과 같은 항암 물질-2 증가합니다. 또한, 연구진은 장수 기억 T세포 관련 유전자의 발현이 증가한 반면, 세포사멸 관련 유전자의 발현은 크게 감소한 것을 관찰했다.
놀랍게도 JHU083은 T 세포를 활성화하여 종양 세포가 없는 경우에도 위 반응의 대부분을 생성할 수 있습니다. 이는 종양 세포의 자극에 의존하지 않습니다. 완전히 독립적입니다.
위의 연구 결과는 실제로 매우 흥미롭습니다. 결국 우리는 종양 미세환경을 파괴하고 T세포의 항암 효과를 강화할 수 있는 약물을 찾아냈다.
그러나 위의 연구결과를 보면 연구자들의 마음속에는 더 큰 의문이 남는다.
JHU083이 그 역할을 하는 방식은 신진대사에 영향을 미치는 것인데, 암세포와 T세포에 미치는 영향이 왜 그렇게 다른가요?
이 문제를 해결하기 위해 연구진은 매우 복잡한 실험을 진행했습니다. 실험 과정을 명확하게 설명하려면 2000 단어가 필요하므로 여기서는 연구 과정을 생략하고 결론만 말씀드리겠습니다.
결론은 암세포의 경우 해당과정, 산화적 인산화 및 글루타민 대사 사이의 의존성이 심각하게 가소성이 부족하다는 것입니다. 엉망이 된 한 완전히 끝날 것입니다. 이건 좀 갱스터 같지 않나요? 한 곳이 혼란스럽다면 완전히 혼란스러울 것이다.
T 세포는 다르며 대사 가소성이 매우 강합니다. 글루타민 대사가 차단되면 적응형 대사 재프로그램이 즉시 발생하여 생존, 증식 및 항암 기술이 향상됩니다.
마지막으로 요약해 보겠습니다.
이번에 파월팀은 종양 미세환경을 변화시킬 수 있을 뿐만 아니라 면역세포의 항암 효과를 직접적으로 강화할 수 있는 저분자 약물을 발견했다. 이는 면역요법이며 종양 미세환경을 변화시키는 능력이 있다고 말할 수 있습니다.