에 대한 두 가지 다른 기계론적 설명이 있습니다.이마티닙 152459-95-5저항. 첫째, 리간드와의 상호작용을 약화시키는 결합 부위에서의 돌연변이; 두 번째는 효소에 대한 이마티닙의 친화력을 약화시키는 특정 부위 결합 모델에 대한 이마티닙의 돌연변이입니다.
구조 기반 약물 합리적 설계 이론 및 ABL 키나제와 결합 된 이마티닙의 X 선 결정 구조 회절 패턴 분석에 따르면, 연구자들은 먼저 아미드 그룹을 요소 작용기로 대체하고 벤질 피페라진을 다른 치환 방향족 그룹으로 대체하는 것을 탐구했습니다 (그림 1). 활성 시험을 통해, 벤젠 고리 상의 치환기가 활성에 큰 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 화합물 11-15로부터 벤젠 고리의 위치 3에 작은 치환기를 도입하면 활성이 증가할 수 있고, 특히 화합물 14에서 치환기가 커질 때 활성이 감소한다는 것을 알 수 있다. 벤젠 고리의 위치 3이 위치 4가되면 활성이 크게 감소합니다. 이러한 활성 데이터의 분석을 바탕으로 연구자들은 분자 구조를 최적화하고 아미드 결합을 변경하지 않고 메틸 피페라진 대신 치환기를 추가했습니다. 이러한 설계 개념을 통해, 화합물 16인 닐로티닙의 발견이 얻어졌다.
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| 그림 1 닐로티닙의 최적화 과정 | 도 2 닐로티닙(E)과 이마티닙(f)의 X선 결정구조와 ABL 키나아제와의 관계 |
X선 결정구조 분석을 통해(도 2), 닐로티닙(E)과 이마티닙(f) 사이의 아미드 결합의 결합 모드는 매우 유사하지만, 메틸이미다졸과 트리플루오로메틸이미다졸과 트리플루오로메틸닐로티닙의 치환기는 상응하는 소수성 포켓 상에 정확하게 위치하여 더 잘 결합할 수 있음을 명확하게 알 수 있다; 동시에, 좋은 용해도가 유지 될 수 있으며, 그 세포 활성은 수십 배의152459-95-5 이마티닙.
동일한 설계 개념을 바탕으로 연구자들은 이마티닙의 메틸 피페라진을 변하지 않고 유지하고 벤젠 고리의 위치 3에 일련의 작은 소수성 그룹을 도입했습니다. 할로겐 원자의 도입이 분자 활성을 향상시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 트리플루오로메틸이 좋은 선택이라는 것이 밝혀졌습니다. 동시에, 트리플루오로메틸에 의해 감소된 소수성을 증가시키기 위해, 연구자들은 피리딘 고리를 더 극성 피리미딘 고리로 대체했고, 메틸 피페라진 그룹이 약간 너무 크다는 것을 발견하고, 대신 디메틸아미노피롤리딘을 사용하여, 활성이 약간 낮지만, 선택성이 더 좋다. 이 분자는 나중에바페티닙(그림 3).
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| 도 3 바플루티닙 ABL 키나아제의 X선 결정구조 및 구조 | 그림 4 묘목 화합물에서 납 화합물까지의 최적화 과정 |
브리스톨 마이어스 스퀴브는 Lck 키나제에 대해 광범위하게 스크리닝하여 2-아미노티아졸의 새싹 화합물을 얻었다. 다수의 분자 합성 및 활성 시험을 통해, 화합물 5A 및 5b가 비활성에서 이점을 갖는다는 것을 발견하였다. 동시에, 다수의 카바메이트, 우레아 및 아미드 화합물을 합성하고 우수한 활성을 갖는 다수의 화합물을 발견하였다. 테스트를 통해 2,4,6-삼중 치환 피리딘비아는 메틸 또는 염소와 같은 작은 그룹을 선호한다는 것을 알게되었습니다. 비교를 통해, 사이클로프로필포름아미드가 위치 4에서 비치환된 티아졸 고리에 연결되고, 위치 5에서 아미드 결합에 아미드 결합이 연결될 때 활성이 매우 우수하다는 것을 발견하였다. 그러나, 아미드 결합이 벤젠 고리에 연결되면, 위치 2에서 메틸기의 치환 또는 변형은 활성의 감소로 이어질 것이고, 따라서 납 화합물 23이 얻어진다(도 4).
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| 도 5는 화합물 23의 결정구조 및 ATP 결합부위 | 도 6 다사티닙의 구조 및 활동 데이터 |
화합물 23과 ATP 결합 부위의 결정 구조를 통해(도 5), 연구자들은 Lck 키나제의 결합 모델을 구축하였다. 다중 최적화를 통해, 아미드 결합을 피리미딘으로 대체함으로써 활성이 상당히 개선되었음을 발견하였다. 마지막으로, 화합물 27이 가장 효과적인 Lck 억제제, 나중에 다사티닙이라는 것을 알 수 있었다. 상기 구조는 도 6에 도시되어 있다.
FDA가 승인 한 이후152459-95-5 이마티닙만성 골수성 백혈병의 치료를 위해, 다양한 키나제 억제제가 상이한 악성 종양을 치료하기 위해 사용되어 왔다. 현재 몇몇은 임상 평가를 받고 있다. 구조-기반 약물 설계는 키나제 억제 약물의 발견 및 선택성 최적화에 매우 중요한 역할을 한다. 초기 키나제 약물 발견 프로젝트에서 납 화합물은 일반적으로 고처리량 스크리닝 또는 가상 스크리닝을 통해 생산됩니다. X 선 결정 구조의 가용성은 납 화합물 발견 및 최적화 과정에서 구조 / 단편 기반 연구 방법의 광범위한 적용으로 이어집니다. 선택성은 키나제 억제제의 설계에서 매우 중요한 문제이다. 기술의 발전과 연구의 심화와 함께, 더 높은 특이성과 낮은 독성을 가진 키나제 억제제가 미래에 발견 될 수 있기를 희망합니다.
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